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跟随Nature、Science,了解神奇的谷氨酰胺

发布时间:2021年03月04日 浏览次数:688

学过生物化学的小伙伴们应该对谷氨酰胺不陌生。谷氨酰胺,学名2-氨基-4-氨甲酰基丁酸,英文Glutamine(Gln),是谷氨酸的酰胺。L-谷氨酰胺是蛋白质合成中的编码氨基酸,是哺乳动物的非必需氨基酸,在体内可以由葡萄糖转变而来。它在人体内可由谷氨酸、缬氨酸、异亮氨酸合成。在这里我们简单介绍两种与谷氨酰胺代谢相关的酶:

1.谷胺酰胺合成酶(Glutamine synthetase,GS)主要存在于植物中,是生物体内氨同化的关键酶之一,在ATP和Mg2+存在下,催化铵离子和谷氨酸合成谷氨酰胺,不仅可以防止过多的铵离子对生物有毒性,而且谷氨酰胺也是氨的主要储存和运输形式。

2.谷氨酰胺酶(glutaminase, GLS)存在于高等动物和某些细菌以及植物根中,催化谷氨酰胺水解成谷氨酸和氨,在氮素代谢中具有重要调控作用,尤其是调节游离氨含量和尿素代谢。

谷氨酰胺虽然具有较小的分子量,但有很多神奇功能哦!比如它是合成氨基酸、蛋白质、核酸的前体物质;可有效防止肠道黏膜萎缩,改善肠道免疫功能;是谷胱甘肽合成的前体物质,等等。我们先说说它的传统功效:

  • 增长肌肉,谷氨酰胺为机体提供必需的氮源,促进肌细胞内蛋白质的合成。
  • 谷氨酰胺有强力作用,可增强力量,提高耐力。
  • 谷氨酰胺是免疫系统的重要燃料,可增强免疫系统的功能。
  • 谷氨酰胺参与合成谷胱甘肽,谷胱甘肽是一种重要的抗氧化剂。
  • 谷氨酰氨是胃肠道管腔细胞的基本能量来源。
  • 谷氨酰胺可改善脑机能。
  • 谷氨酰胺可提高机体的抗氧化能力。补充谷氨酰胺可通过保持和增加组织细胞内的谷氨酰胺的储备,而提高机体抗氧化能力,稳定细胞膜和蛋白质结构。
  • 谷氨酰胺强化营养支持,具有改善机体代谢氮平衡,促进蛋白质合成,增加淋巴细胞总数的功能。
  • 谷氨酰胺可维持重症急性胰腺炎病人的肠道通透性,降低肠道细菌移位的发生,抑制炎性介质释放,减轻机体应激反应程度,缩短住院时间。
  • 谷氨酰胺可做生化研究,可作为细菌培养基。

是不是挺神奇呢?近年来,科学家们又发现谷氨酰胺还有防止肌肉受伤和衰老等作用,还与一些癌症有关。我们一起来看看吧:

1. Nature:谷氨酰胺防止肌肉受伤和衰老
doi:10.1038/s41586-020-2857-9

骨骼肌有助于我们的身体运动,它也是大量以蛋白质形式存储的氨基酸储备,它会影响整个人体的能量和蛋白质代谢。谷氨酰胺的作用因其丰富而被认为对肌肉代谢至关重要。然而,其在创伤后或在慢性肌肉退行性疾病期间的确切作用在很大程度上被忽略了。
Massimiliano Mazzone教授(VIB-KU鲁汶癌症生物学中心)领导的团队与Emanuele Berardi博士和Min Shang博士合作,揭示了炎症细胞和肌肉干细胞之间的新的代谢对话。Massimiliano Mazzone教授的研究小组观察到,在受损或衰老过程中,肌肉中谷氨酰胺的正常水平由于死去的肌肉组织而降低。研究人员确定了损伤后到达的炎症细胞与驻留的肌肉干细胞之间的代谢对话。这种细胞串扰可重新建立肌肉中谷氨酰胺的原始水平,并在此过程中促使肌肉纤维再生。研究人员表明,用GLUD1的抑制剂加强这种代谢串扰可促进谷氨酰胺的释放,并在创伤,局部缺血和衰老等肌肉变性实验模型中改善肌肉再生和身体机能。

2. Cell Metabol:新发现!谷氨酰胺或能降低肥胖相关的机体炎症
doi:10.1016/j.cmet.2019.11.019
一项刊登在国际杂志Cell Metabolism上的研究报告中,来自瑞典卡罗琳学院等机构的研究人员发现,谷氨酰胺或能帮助肥胖人群降低机体脂肪组织的炎症并减少机体脂肪量。这项研究中,研究人员通过收集来自52名肥胖和29名非肥胖女性腹部的脂肪组织,揭示了这些脂肪组织中代谢过程的不同;当对两组研究对象进行对比时,研究者发现,谷氨酰胺是两组之间差异最大的氨基酸,相比正常体重人群而言,肥胖人群机体脂肪组织中谷氨酰胺的平均水平较低,而较低水平的谷氨酰胺与较大的脂肪细胞尺寸和较高的体脂百分比直接相关,这与BMI无关。研究人员揭示了谷氨酰胺的水平如何改变多种类型细胞中的基因表达,后期研究人员还需要进行更深入的研究来阐明是否谷氨酰胺补充剂会被推荐作为治疗肥胖的新型疗法。

3. EMBO J:肿瘤细胞是谷氨酰胺瘾君子吗?
doi:10.15252/embj.201796662
大多数癌症都需要大量谷氨酰胺进行快速生长。大量研究表明没有“谷氨酰胺瘾”这种现象,它们便不能生存。这便带来了这个抗癌观点,即预防谷氨酰胺摄取可能是一种潜在的肿瘤治疗策略。德国柏林和维尔兹堡的一项研究表明尽管谷氨酰胺缺乏会抑制某些肿瘤细胞的增殖,但是它们大多数都不会被杀死。人们便不禁产生疑问:是否这样的治疗性干预会导致癌症缓解?这项研究于近日发表在The EMBO Journal杂志上。
谷氨酰胺瘾通常是在细胞培养系统中研究,这种情况会通过改变基因使细胞过表达c-MYC——所有细胞生长和增殖的重要调节物,在癌症中,它通常会失调。这些系统中,谷氨酰胺匮乏对细胞而言是致命的,但是这种情况是否也发生在自然生长的肿瘤中?为了解决此问题,柏林和维尔兹堡的研究团队进一步检查结肠癌细胞,该细胞本身就高表达c-MYC。他们发现,当谷氨酰胺缺乏时,这些癌细胞并不会死亡。相反,他们会进入一个增值停滞的可逆状态。此外,研究人员发现过表达c-MYC的细胞培养系统以及自然发生的结肠癌细胞产生c-MYC的调控方式不同。细胞培养系统中,c-MYC蛋白质将总是处于较高水平。相反,一旦谷氨酰胺缺乏,结肠癌细胞中c-MYC水平的基因表现呈现下调趋势。这就表明,一旦谷氨酰胺缺乏,c-MYC便可能杀死细胞。

4. Cell:抑制谷氨酰胺水解或可改善CAR-T细胞免疫疗法的疗效
doi:10.1016/j.cell.2018.10.001
美国范德堡大学免疫生物学教授Jeffrey Rathmell博士和他的同事们之前已证实细胞燃料葡萄糖在促进炎症和清除病原体的T细胞的活化和功能中起着重要的作用。在一项新的研究中,Rathmell团队将他们的注意力转向另一种主要的燃料:谷氨酰胺。他们证实谷氨酰胺会启动一种代谢信号通路,这种通路促进一些T细胞发挥功能,并且抑制其他的T细胞发挥功能。相关研究结果于2018年11月1日在线发表在Cell期刊上,论文标题为“Distinct Regulation of Th17 and Th1 Cell Differentiation by Glutaminase-Dependent Metabolism”。研究人员使用一种药物抑制谷氨酰胺代谢第一步中的谷氨酰胺酶(glutaminase),嗯,就是我们开头提到的一种酶,催化谷氨酰胺水解成谷氨酸和氨。他们还研究了谷氨酰胺酶编码基因遭到靶向剔除的小鼠。他们吃惊地发现在这些小鼠中,某些T细胞---即那些介导抗病毒反应和抗癌反应的T细胞---在谷氨酰胺酶活性缺乏的情形下表现得更好。其他的参与炎性疾病和自身免疫疾病的T细胞表现得比较差。

图片来自Cell, doi:10.1016/j.cell.2018.10.001。

Rathmell说,“这种抑制谷氨酰胺酶的化合物在某种肿瘤中有效,在其他肿瘤中不起作用。这项研究发现的结果是对T细胞也是这样的:一些T细胞需要这种通路,一些T细胞不需要这种通路。如果我们阻断这种通路,引发自身免疫反应的T细胞表现不佳,但是具有抗癌作用的T细胞表现得更好。”

5. Science:谷氨酰胺阻断药物增强抗肿瘤反应,有望用于CAR-T细胞疗法中
doi:10.1126/science.aav2588
基于前面的研究,在一项新的研究中,美国约翰霍普金斯大学研究人员发现他们开发出的一种阻断谷氨酰胺代谢的化合物可以延缓肿瘤生长,改变肿瘤微环境,并促进持久性的高活性抗肿瘤T细胞的产生。相关研究结果于2019年11月7日在线发表在Science期刊上,论文标题为“Glutamine blockade induces divergent metabolic programs to overcome tumor immune evasion”。
作为谷氨酰胺拮抗剂DON的一种“前体药物(prodrug)”,这种名为JHU083(也写作JHU-083)的化合物在体内经过酶促反应后产生它的活性形式(即DON)在肿瘤内发挥作用。
这些研究人员发现在多种不同的小鼠癌症模型中,使用JHU083治疗可通过破坏肿瘤细胞代谢及其对肿瘤微环境的影响,显著降低肿瘤生长,并提高了生存率。在许多小鼠中,仅使用JHU083进行治疗就可导致持久性治愈。当向这些因治愈没有癌症的小鼠中重新注入新的肿瘤时,他们发现几乎所有小鼠都对新肿瘤产生免疫排斥,这就提示着JHU083治疗产生了强大的免疫记忆力,从而能够识别和攻击新的癌症。

6. Nat Med:抑制谷氨酰胺摄取的抑制剂可以使肿瘤细胞饥饿并阻止其生长
doi:10.1038/nm.4464
来自范德华大学医学中心(VUMC)的研究人员首次表明一种可以抑制谷氨酰胺摄取的小分子抑制剂可以使肿瘤细胞饥饿并阻止其生长。他们的突破性发现发表在Nature Medicine上。一个叫做ASCT2的蛋白是将谷氨酰胺运输到癌细胞内的主要运输体。ASCT2水平升高与多种癌症预后较差有关系。而沉默癌细胞的ASCT2可以产生显著的抗癌效应。VUMC的研究团队更进了一步:他们开发了首个针对谷氨酰胺运输体的强力小分子抑制剂:V-9302。通过V-9302抑制体外及小鼠模型中生长的肿瘤细胞表达ASCT2可以显著减缓癌细胞生长及增殖,增加氧化应激损伤及癌细胞死亡。

咋样,小小的谷氨酰胺是不是很神奇呢?那接下来,给大家安利2款跟谷氨酰胺相关的产品,欢迎了解:
γ-谷氨酰半胱氨酸连接酶(GCL)活性检测试剂盒 http://www.abbkine.cn/product/KTB1680
γ-谷氨酰转肽酶(γ-GT)活性检测试剂盒 http://www.abbkine.cn/product/KTB1690
我们以后还将推出与谷氨酰胺代谢相关的谷胺酰胺酶试剂盒和谷胺酰胺合成酶试剂盒,助力科研,敬请期待!

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