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细胞凋亡相关调控通路解析

发布时间:2022年04月15日 浏览次数:412

凋亡是一种通过激活半胱天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶(caspases)来消除受损或冗余细胞的遗传程序。细胞凋亡的发生受许多相互关联的过程控制。

“外源性”途径包括刺激肿瘤坏死因子(TNF)受体亚家族成员,如位于细胞表面的TNFRI、CD95/Fas或TRAILR(死亡受体),分别通过它们的特定配体,如TNF-α、FasL或TRAIL。“内在”途径主要由非受体刺激激活,如DNA损伤、内质网应激、代谢应激、紫外线辐射或生长因子剥夺。“内在”途径中的中心事件是线粒体外膜渗透(MOMP),它导致细胞色素c的释放。这两种途径在效应集中在caspase的表达上,如caspase-3和caspase-7。第三个主要途径是由ctl(细胞毒性t细胞)和NK(自然杀伤细胞)细胞释放的细胞毒性颗粒(如穿孔素和颗粒酶B)的成分启动。与半胱天冬氨酸残基类似,Granzyme B在天冬氨酸残基后切割底物,表明该蛋白酶具有直接激活半胱天冬氨酸家族成员的能力。促凋亡信号和抗凋亡信号之间的平衡最终决定了细胞是否会发生凋亡、生存或增殖。TNF家族配体可激活抗凋亡或细胞存活信号以及凋亡信号。

凋亡相关通路(引用自KEGG)

内在通路

Cyt C途径:线粒体是细胞凋亡的调控中心,Cyt C作为关键性分子,是胞核基因编码的蛋白质,其释放介导的凋亡途径与Bcl-2家族成员的调节控制有关。受到凋亡刺激后(如:DNA的损伤、生长因子缺乏等),引起Bax/Bak形成低聚物复合体,插入到线粒体外膜孔隙,导致线粒体渗透压改变,跨膜电位丢失,促使Cyt C从线粒体释放到细胞质,并与细胞凋亡激活因子1(Apaf-1)结合形成凋亡复合体,活化Caspase-9前体,进而激活Caspase-3和Caspase-7,引发Caspase级联反应,从而诱发细胞凋亡。

PTP通道:蛋白质酪氨酸磷酸酶(protein tyrosine phosphatase,PTP)镶嵌在线粒体内膜和外膜之间,介导形成线粒体通透性转换孔(Mitochondrial Permeability Transition Pore,MPTP),可以无选择性地允许≤1.5 kD分子通过,当线粒体基质内处于高渗透压时,通道开放引起凋亡。

内质网:内质网在细胞中负责蛋白的合成、加工和修饰。在病毒感染、钙稳态失调等的情况下,致使非折叠蛋白的累积和聚集,导致严重的内质网应激反应(ER stress)。越来越多的研究显示,持续的ER stress大多来源于非折叠蛋白反应(unfolded protein response,UPR)状态的改变。

通过内在途径的细胞凋亡,可由任何引起氧化应激、线粒体紊乱和 DNA 损伤的刺激物触发,例如癌症治疗剂、缺氧、缺血再灌注损伤和电离辐射。线粒体损伤可导致线粒体外膜透化,促进细胞色素C释放到细胞质中,释放的细胞色素C然后结合Apaf-1,从而通过激活 procaspase 9 并形成称为“凋亡体”的复合物来触发凋亡级联反应。

 

外在通路---死亡受体通路

死亡受体通路是外在通路。外在或死亡受体途径是由死亡受体的配体结合诱导的,重要的配体-死亡受体系统包括肿瘤坏死因子 (TNF)-肿瘤坏死因子受体1 (TNFR1)、Fas 配体-Fas、TRAIL-TRAIL受体。死亡受体(DR)包括多种分子,均属肿瘤坏死因子受体TNFR基因超家族。

内在或外在途径都会汇合到最终的共同途径,即都集中在caspase蛋白酶家族的激活上,最终会导致典型的凋亡特征,例如 DNA 片段化、染色质凝聚、细胞皱缩和膜起泡。此外,外在途径还可以通过激活的 caspase-8 产生截短的 BID (tBID) 来触发内在的线粒体凋亡。内在或外在途径受 p53、NF-κB、泛素蛋白体系统和 PI3K 途径等蛋白质的调控,由于一些信号可以激活这两种途径,因此这两种细胞凋亡途径之间也存在广泛的串扰。

Caspase蛋白的是凋亡的重要标志之一。更多凋亡检测工具详见Abbkine官网:细胞状态检测

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