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CD20靶向药物传奇

发布时间:2021年08月19日 浏览次数:685

随着肿瘤靶向药物研发如火如荼的开展,CD20等热门药物靶点越来越受到大家的重视。我们今天就来聊聊这个热门话题。说CD20靶向药物以前先简单说说什么是CD家族。

CD (Cluster of Differentiation):分化簇或分化群,也叫白细胞分化抗原, 指的是不同谱系的白细胞在正常分化成熟的不同阶段及活化过程中,出现或消失的细胞表面标记。它们是细胞膜上的一类蛋白质或糖蛋白。在生理学上,CD分子有许多用途,通常用作细胞的重要受体或配体。不仅可作为表面标志用于细胞的鉴定和分离,还广泛参与细胞的生长、成熟、分化、发育、迁移、激活。CD的命名法是在1982年巴黎举办的第一届人类白细胞分化抗原国际工作坊与讨论会(HLDA)上决定的。20世纪80年代初以来,应用以单克隆抗体鉴定为主的聚类分析法,将来自不同实验室的单克隆抗体所识别的同一分化抗原归为一个分化群(cluster of differentiation,CD),并以此代替分化抗原以往的命名。简言之,CD即是位于细胞膜上的一类分化抗原的总称,CD后面的序号代表一个或一类分化抗原分子。细胞方面则是以+/-号表示某个特定细胞片段是否表现或缺乏CD分子,如"CD34+,CD31−"细胞是会表现CD34,但不会表现CD31的细胞。 这种CD的组合方式可用来区分干细胞与其他完全分化的上皮细胞。

什么是CD20?

CD20抗原是一种B细胞分化抗原,仅位于前B细胞和成熟B细胞,它在95%以上的B细胞性淋巴瘤中表达,而在造血干细胞、血浆细胞和其他正常组织中不表达。CD20表达于除浆细胞(分泌免疫球蛋白的B细胞)外的发育分化各阶段的B细胞的表面,通过调节跨膜钙离子流动直接对B细胞起作用,在B细胞增殖和分化中起重要的调节作用。

CD20:老牌药物靶点

CD20在正常生理组织和肿瘤组织的表达特征使CD20可以作为一个很好的B细胞疾病相关的靶点。从原研的角度来看,截止2019年3月的数据,在美国上市的生物制品类抗CD20靶点的药物实体共有6个,包括两个鼠抗体偶联同位素的药物。其中利妥昔单抗Rutiximab(美罗华)以先发优势强势占领市场,在2018年的销售额接近70亿美元,Ofatumumab,Obinutuzumab,Ocrelizumab也分别在2009,2013,2017上市用于白血病和多发性骨髓瘤领域。在生物类似药领域,Teva和Celltrion的Truxima已分别于2017年7月和2018年11月获得EMA和FDA的批准,复宏汉霖的Truxima于2019年2月获得NMPA的批准,利妥昔单抗Rutiximab(美罗华)面临剧烈的全球市场竞争。在国内研发领域,据不完全统计截止2019年利妥昔的生物类似药临床申报已高达18家,其中复宏汉霖的利妥昔单抗类似物已于2019年2月获得NMPA的批准拔得头筹。

CD20靶向药物的适应症

2019年3月15号罗氏宣布EMA批准利妥昔单抗用于治疗患有中度至重度寻常型天疱疮(PV)的患者,PV属于自身免疫疾病的一种,美国皮肤病学会的期刊上发表文章建议作为该适应症的一线疗法。这款上市了22年的抗体药物在自身免疫疾病领域依旧有着新的生命力,在临床应用领域利妥昔单抗在抗肿瘤领域和自身免疫疾病领域多个适应症,事实上也存在广泛的药品核准标示外使用(off-label use)的情况,包括Antibody-mediatedrejection in cardiac transplantation,Autoimmunehemolytic anemia (refractory),Burkitt lymphoma,CNS lymphoma,Graft-versus-host disease(chronic, steroid-refractory),Splenic marginal zonelymphoma等数十项适应症。针对CD20靶点的药物新适应的扩展依旧大有可期。

CD20靶点的创新药物研发和机理研究

百奥泰和天广实靶向CD20的是人源化抗体,特瑞思和美雅珂靶向CD20是抗体偶联药物(ADC),在适应症上均为复发或难治的CD20阳性B细胞非霍奇金淋巴瘤,高度重复。在细胞免疫治疗领域,根据clinical trials的数据CD20作为单独靶点或作为多特异CART靶点之一的临床备案数目已达16家,且绝大数实验地点位于中国,CD20靶点作为CART用于血液瘤的热门靶点,是CART面对复发,耐药性取得更加疗效的更优选择之一。

CD20靶点的CD20抗原是一个四次透膜的膜受体,其有两个胞外区,氨基酸79-84的为short loop 和氨基酸142-188的large loop。根据上市抗体的机理研究,将抗体的结合位点位于large loop或者short loop分为了两种类型,结合位点位于large loop为TypeI, rituximab为代表,结合位点位于short loop为TypeII,tositumomab为代表。上市抗体中Obinutuzumab为TypeII型,Ofatumumab在large loop和short loop均有结合,Ocrelizumab可能在large loop有部分结合。

图片来源于网络

罗氏新一代抗CD20单抗佳罗华(奥妥珠单抗)来啦!

2021年6月,罗氏制药中国宣布,旗下佳罗华(英文名:Gazyva,通用名:奥妥珠单抗)已获得中国国家药品监督管理局(NMPA)正式批准,与化疗联合,用于初治的II期伴有巨大肿块、III期或IV期滤泡性淋巴瘤成人患者,达到至少部分缓解的患者随后的单药维持治疗。佳罗华一线治疗方案的获批为我国滤泡性淋巴瘤(FL)患者带来了治疗新选择,作为全球首个经糖基化改造的Ⅱ型人源化抗CD20单克隆抗体,奥妥珠单抗的创新结构和机制可加强肿瘤细胞杀伤力,以实现患者无进展生存率的提升,与I型抗CD20单抗相比,有更高的抗体稳定性,更强的抗体依赖细胞介导的细胞毒作用(ADCC)和细胞直接死亡(DCD)作用,以及更快的CD20靶点饱和速率,在全球获得了“突破性疗法认定”和“优先审批资格”,被国内外指南一致建议为滤泡性淋巴瘤一线标准治疗方案。“过去20年,以利妥昔单抗及其为基础的方案一直是滤泡性淋巴瘤患者一线治疗的首选,为患者带来了显著的生存获益。”北京大学肿瘤医院党委书记、淋巴瘤科主任朱军教授表示。

图片来源于网络

数据表明,近年来滤泡性淋巴瘤在中国的发病率不断升高,而这类肿瘤通常很难被治愈。大多数患者会经历反复复发,且每经复发,治疗难度即升级,越发加重身心压力影响治疗。正如2020年《中国滤泡性淋巴瘤患者生存状况白皮书》(下文简称《白皮书》)调查所显示,滤泡性淋巴瘤患者深受反复治疗的困扰,怀有对复发的恐惧,较难回归正常社会生活。因此,FL的一线治疗不仅对生存时间提出要求(OS更长),更对生存质量提出考验(PFS更长);进一步减少复发,获得长时间更高质量的生存是FL患者最为迫切的希望。

奥妥珠单抗能够满足这一治疗需求主要得益于其独特的作用机制。作为全球首个经糖基化工程结构改造的人源化II型抗CD20单抗,相较对照组人鼠嵌合型的I型抗CD20单抗而言,奥妥珠单抗抗体依赖细胞介导的细胞毒作用(ADCC)与抗体依赖的吞噬作用(ADCP)增强了35倍以上,且可有效增强直接细胞杀伤作用,整体降低疾病恶化和复发风险。《白皮书》统计结果亦显示,奥妥珠单抗正是滤泡性淋巴瘤患者最为期待的新药之一。

好了,今天就聊到这里,以后再给大家继续介绍大有可为的CD家族靶向药物。

 

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