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PNAS新发现:利用白介素2(IL-2)指导药物开发

发布时间:2020年03月31日 浏览次数:313

人们知道白介素2(IL-2)对免疫系统有强大的调节作用,但其严重的副作用却阻碍它的临床应用。 现在,人们已经弄清IL-2与免疫细胞上受体分子复杂的相互作用,这为治疗癌症或自身免疫性疾病开发针对性更强的疗法提供了蓝图。

在免疫应答中,IL-2作为生长因子刺激T细胞扩增。 不同类型的T细胞扮演着不同的角色,IL-2既可以刺激效应T细胞,也可以刺激调节性T细胞,后者可以在威胁消失后控制免疫系统。

加州大学圣克鲁斯分校化学和生物化学助理教授Nikolaos Sgourakis说:“ 在不同情况下,IL-2可以起到促进或是抑制免疫反应的作用。我们利用了详细的生物物理方法来研究它是如何做到的。”

Sgourakis是这项研究的通讯作者,该研究于3月17日发表在《美国国家科学院院刊》上。 里约热内卢联邦大学实验室的访问科学家Viviane De Paula是第一作者,他使用核磁共振波谱(NMR)观察了IL-2的结构动力学。 该研究是与斯坦福大学Christopher Garcia小组密切合作下完成的。

文章截图

研究人员发现IL-2采取两种不同的结构形式(称为构象),影响其与不同类型T细胞上的受体相互作用。 在溶液中,IL-2可以在次要构象和主要构象之间自然来回变动。 研究还表明,某些突变或是与其它分子相互作用可使IL-2偏向采用某一种构象。

Paula说:“我们现在对IL-2细胞因子的工作原理有了更深入的了解。这是人们第一次直接观察到IL-2的瞬时状态。使用NMR,我们能够描述IL-2两种构象的结构,动力学和功能。”

图片:甲基NMR分析游离小鼠IL-2的溶液动力学和基态结构

该研究为设计药物使IL-2稳定在特定构象上提供了可能,可广泛应用于临床治疗。

Sgourakis说:“根据临床目标,我们可以利用这些信息来调整平衡。如果要靶向调节性T细胞,我们需要稳定次要构象;而靶向效应T细胞,我们要稳定主要构象。”

其他研究人员的成果表明,针对IL-2的不同单克隆抗体可以促进小鼠中不同类型的T细胞扩增。 小鼠模型中,某些抗体与IL-2结合使用可有效治疗自身免疫性疾病和炎症。 目前,在治疗自身免疫性疾病的探索上,有一种类似的人单克隆抗体正往临床试验发展。

该研究解释了相关作用机制,可以进一步指导药物开发工作。

Garcia说:“我们发现的机制为药物开发提供了蓝图。每个制药公司都想知道如何工程化这种细胞因子,而本文提供了第一个清晰的IL-2动力学结构。”

参考文献:

Viviane S. De Paula, Kevin M. Jude, Santrupti Nerli, Caleb R. Glassman, K. Christopher Garcia, Nikolaos G. Sgourakis. Interleukin-2 druggability is modulated by global conformational transitions controlled by a helical capping switch. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2020; 202000419 DOI: 10.1073/pnas.2000419117

白细胞介素 2背景介绍

白细胞介素2 (IL-2)是15 kDa的糖蛋白,在人类中,由位于4号染色体 q26–28 区域的单基因编码。它是免疫系统中的一类信号分子,调控对具有免疫功能的白血球 (白细胞,通常是淋巴 细胞)的活性。IL-2 是机体对微生物感染的天然应答,区别外来和自身抗原。

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