帕金森病与阿尔茨海默病的生化研究思路
帕金森病（PD）与阿尔茨海默病（AD）全球患者超1亿。
PD 主要特征为运动障碍，如静止性震颤、运动迟缓等，同时伴有非运动症状。
AD 则以认知功能减退和行为障碍为主要表现。
其发病机制与蛋白质错误折叠（α-syn、Aβ）、线粒体功能障碍及代谢紊乱密切相关。乳酸、酮体、ATP/ADP比值、NAD+/NADH等代谢物动态变化成为目前临床科研关注的热门指标。
因此从细胞代谢角度展开研究具有重要意义，多篇高分权威文献为我们提供了深入见解。
2025 年《Neuron》（IF=14.7）发表的 “Neurotransmitter Metabolite Profiling in Parkinson’s Disease: Insights from Cerebrospinal Fluid and Brain Tissue” 以高效液相色谱 - 质谱联用仪分析 PD 患者脑脊液及脑组织，发现多巴胺代谢产物高香草酸（HVA）显著降低，提示多巴胺能神经元功能障碍；结合行为学实验观察到的 PD 患者运动障碍，证实该神经元功能障碍或为 PD 运动障碍的关键诱因。
2024 年《Nature Neuroscience》（IF=21.2）上的 “Mitochondrial Morphology and Function in Parkinson’s Disease Dopaminergic Neurons” 用透射电子显微镜观察 PD 模型小鼠黑质多巴胺能神经元，发现线粒体形态异常（肿胀、嵴断裂）；线粒体膜电位检测证实膜电位降低，流式细胞术显示神经元凋亡率升高，表明线粒体功能受损或为该神经元凋亡的重要原因。
2023 年《Cell Metabolism》（IF=21.801）的论文 “Mitochondrial Dysfunction in Alzheimer’s Disease Neurons: Insights from Metabolic Profiling” 以 Seahorse XF 细胞外流量分析仪检测 AD 患者神经元，发现线粒体呼吸链复合物活性降低、氧消耗率（OCR）下降，提示能量生成障碍；细胞内 ATP 检测显示 ATP 水平大幅减少，免疫荧光染色观察到 β- 淀粉样蛋白沉积增多，说明能量代谢障碍或促进该蛋白异常沉积。
为什么细胞代谢指标成为神经退行性疾病研究宠儿？
从细胞代谢原理来看，神经元的正常功能高度依赖稳定的能量供应和代谢平衡。这些生化指标就像细胞代谢状态的 “信号灯”，从能量生成、物质代谢、蛋白稳态等多个层面，及时反映出神经元在 PD 和 AD 过程中的功能异常和病理变化，为疾病的诊断和机制研究提供了可靠的依据。
01、生化指标和 AD关系
β- 淀粉样蛋白 42（Aβ42）在脑脊液中水平降低，与细胞代谢异常导致的蛋白清除机制受损相关，其沉积会进一步影响代谢平衡。
总 tau 蛋白和磷酸化 tau 蛋白水平升高，反映了神经元损伤，而这背后是能量代谢不足影响了 tau 蛋白的正常修饰与代谢。
氧消耗率（OCR）降低、细胞内 ATP 水平下降体现了线粒体呼吸功能和能量生成能力的衰退。
细胞外酸化率（ECAR）的改变则反映了细胞为弥补能量不足而发生的糖酵解代谢调整
AD 患者中乳酸往往会升高，这是因为线粒体功能受损时，细胞更多依赖糖酵解供能，导致乳酸堆积，而乳酸的积累又会加重神经元的损伤。
在能量代谢紊乱时，酮体可作为替代能源，其异常反映了细胞能量应急调整。
ATP/ADP 比值降低，直接体现了细胞能量状态的恶化，影响了依赖能量的各种生理过程；NAD+/NADH 比值失衡，会干扰细胞的氧化还原状态和代谢调控，进一步加剧代谢紊乱。
AD疾病各生化指标间逻辑关系:
02、生化指标和 PD关系
α- 突触核蛋白的错误折叠和聚集，与能量代谢障碍影响细胞内蛋白稳态有关，进而形成路易小体损伤神经元。
高香草酸（HVA）含量降低，直接反映了多巴胺能神经元功能障碍，而多巴胺的合成与代谢依赖正常的能量供应。
线粒体膜电位降低和线粒体呼吸链复合物活性下降，更是线粒体功能受损的直接体现，导致能量生成不足，引发神经元退变。
PD 患者中同样可能出现乳酸升高，源于线粒体功能异常导致的糖酵解增强；酮体代谢的异常也参与了疾病过程，影响神经元的能量供应；ATP/ADP 比值下降和 NAD+/NADH 比值失衡，会影响多巴胺能神经元的正常功能和存活。
PD疾病各生化指标间逻辑关系:
↓
能量危机触发两条并行路径
↓
路径A-蛋白稳态失衡：α-突触核蛋白错误折叠/聚集 → 路易小体形成 → 神经元损伤
路径B-代偿糖酵解：乳酸↑ + 酮体代谢异常 →神经元毒性↑
↓
共同结果：多巴胺合成/代谢能量不足→ HVA↓ → 多巴胺能神经元功能障碍 → 神经元退变
当然，生命体是一个复杂且相互关联的生化过程，除了上述广泛研究的生化指标之外，还涉及如糖酵解，脂质代谢，铁/铜死亡，氧化应激等，比较有代表的调控通路：
PD黑质区铁积累↑→谷胱甘肽↓→脂质过氧化（MDA↑）；
AD中铜死亡→线粒体复合物I活性↓
AD/PD患者：MAM结构增生→Ca²⁺转运异常→线粒体ATP合成↓；胰岛素抵抗→葡萄糖摄取↓
PD患者：黑质区多巴胺能神经元线粒体复合物Ⅰ缺陷 → ROS堆积 → α-突触核蛋白（α-Syn）异常聚集 → 神经元死亡
我们根据两种疾病的致病机制涉及的关键生化指标，整理出一份典型生化指标表格，方便研究者持续推动两种疾病的机制，和药物的研究，早日造福社会百姓。
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