文章题目：Hyperglutaminolysis drives senescence and aging through arginine-mTORC1 axis activation

研究团队：四川大学肖恒怡团队

期刊：Signal Transduction and Targeted Therapy

影响因子：53

发表时间：19 February 2026

原文链接：DOI: 10.1038/s41392-026-02576-w

本研究首次发现过度谷氨酰胺分解是衰老的保守代谢特征，揭示全新谷氨酰胺分解 - 精氨酸 - mTORC1衰老调控轴，证实靶向该通路可逆转衰老，为抗衰老干预提供全新靶点。

数据展示

衰老细胞中谷氨酰胺代谢的改变

代谢组学显示，衰老细胞中α-氨基酸代谢显著富集，谷氨酰胺为关键差异物，其消耗、GLS1表达及酶活性均升高，谷氨酸与铵离子增多。自然衰老果蝇及老年小鼠多组织GLS活性更高，证明高谷氨酰胺分解是衰老保守代谢特

谷氨酰胺分解代谢限制缓解细胞衰老和果蝇衰老

抑制谷氨酰胺分解可降低衰老细胞衰老相关β- 半乳糖苷酶（SA-β-gal）阳性率、p16及衰老相关分泌表型SASP表达。谷氨酰胺酶 1（分解限速酶）敲低或抑制剂处理能延长果蝇寿命、提升攀爬能力、改善肠道屏障，表明抑制谷氨酰胺分解可在体内外发挥抗衰老作用

过度谷氨酰胺分解代谢促进衰老细胞中异常的mTORC1激活

异常的谷氨酰胺分解代谢显著地促进了衰老细胞中mTORC1的异常激活，并且抑制谷氨酰胺分解代谢可以减少mTORC1的激活并增强下游自噬流。谷氨酰胺分解对mTORC1激活的影响在衰老细胞中比在增殖细胞中更为显著，这表明衰老细胞中发生的过度谷氨酰胺分解是与细胞代谢紊乱和衰老发展相关的相对主要的代谢紊乱。

过度谷氨酰胺分解导致精氨酸生物合成增强

衰老细胞中精氨酸及其前体水平升高，可被GLS抑制剂逆转。LC-MS/MS与体内实验证实，过度谷氨酰胺分解通过提高谷氨酸和铵离子，促进精氨酸合成，抑制GLS可显著降低相关代谢物水平。

谷氨酰胺分解 — 精氨酸合成 —mTORC1 轴

谷氨酰胺限制下，补充谷氨酸+NH₄Cl、精氨酸等可恢复mTORC1活性。敲低精氨酸合成酶可抑制mTORC1，ASL敲低能降低精氨酸水平。老年小鼠肌肉中精氨酸与mTORC1活性更高，ASL敲低可同时下调二者，证实精氨酸是连接谷氨酰胺分解与mTORC1激活的关键分子

上调的谷氨酰胺分解-精氨酸轴促进衰老进程

NIH3T3细胞经20天高浓度谷氨酰胺、谷氨酸+NH₄Cl、天冬氨酸+瓜氨酸或精氨酸处理后，SA-β-半乳糖阳性率升高，SASP因子表达上调；ASL敲低可降低H₂O₂应激细胞的衰老表型。果蝇饮食中补充谷氨酰胺或精氨酸后，中位寿命和最大寿命显著缩短，证实谷氨酰胺-精氨酸轴的激活具有促衰老作用。

谷氨酰胺分解诱导的mTORC1激活由精氨酸感应CASTOR1介导

敲低精氨酸传感器CASTOR1可逆转GLS1抑制带来的mTORC1激活、自噬与衰老表型改善，而过表达CASTOR1则可抑制mTORC1。结果表明，高谷氨酰胺分解产生的精氨酸通过结合CASTOR1解除其对mTORC1的抑制，进而驱动衰老

该研究将失调的谷氨酰胺分解定位为衰老的关键驱动因素，并揭示了一个此前未被认识到的分子级联反应，它直接将谷氨酰胺分解、精氨酸生物合成和 mTORC1 激活联系起来。这些发现极大地拓展了对谷氨酰胺分解与衰老之间关系的理解，并为寻找旨在减轻与衰老相关过程的新干预靶点提供了有价值的依据。